Nature：挫败后抵抗不抵抗？多巴胺说了算
慢性应激可能会对某些个体产生持续的负面影响，但其他个体对相同的应激源具有抵抗性。在应激经历结束后，敏感个体和抵抗个体表现出中脑边缘多巴胺（DA）神经元的内在特性差异。然而，DA、应激期间的行为和抵抗个体差异之间的因果关系尚不清楚。
近日，美国普林斯顿大学普林斯顿神经科学研究所Annegret L. Falkner助理教授研究团队在Nature发表研究，利用计算机视觉和姿势跟踪的最新技术，精确量化小鼠在经历慢性社交挫败压力时的行为特征，以期解开应激、行为和DA神经活动之间的联系。
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抵抗小鼠的行为特征
首先利用为期10天的慢性社会挫败应激模型，通过社交接触（SI）定义应激“敏感鼠”和“抵抗鼠”。由于个体之间的社交行为有很大的差异，小鼠在挫败期间的特定行为是否可以预测抵抗性。于是利用120Hz的摄像记录每次社交挫败时小鼠顶部和侧面动画，同时使用无标记姿态估计软件跟踪相互交流时小鼠的身体部位[Fig.1c,d]。
根据这些身体部位位置，定义了12个特征来描述小鼠的相对姿势和整体姿势，以识别以下4种行为：（1）被攻击，（2）被调查，（3）反击和（4）逃跑[Fig.1f]。通过大量视频数据采集，发现：(1)”易感鼠”经历了更多攻击小鼠的调查，(2)“抵抗鼠”在被攻击时会更频繁地反击。
Figure 1 抵抗性和易感性可能与不同的行为特征相关
此外，还利用无监督聚类分析更全面地描述小鼠行为，将行为空间离散化为18个集群并进行编号[Fig.1k-n]。使用所有18个集群占用率的集合，可以将个体分为机会准确度以上的“易感鼠”或“抵抗鼠”。
抵抗最相关的近端簇（t-SNE 1）与反击相关，最相关的远端簇（t-SNE 15）是“警惕”姿势。易感最相关的近端簇（t-SNE 3）是freezing和接受面部嗅探，最相关的远端簇（t-SNE 16）是“回避”，背对攻击者[Fig.1o-r]。
Figure 1 抵抗性与易感性可能与不同的行为特征相关
抵抗小鼠的多巴胺能特征
利用钙成像记录伏隔核（NAc）和尾部纹状体（TS）中的钙活动，研究人员检测了TS和NAc中DA神经活动与攻击者的距离之间的关系，结果发现无论雄还是雌性，TS和NAc中DA神经活动对攻击者距离的反应表现出相反的特征[Fig.2e-g]。
Figure 2 TS和NAc中的DAT:GCaMP6f响应在接近攻击者时反向调节
具体而言，TS中GCaMP6f反应在攻击者接近时增加，偏移后减少，这与攻击者相互作用的威胁性质一致。与TS相反，NAc中GCaMP6f反应在开始接近时降低，在偏移时增加，并随着偏移幅度的调节在几天内均增加[Fig.3]。
近距离接触开始时的幅度减少和偏移时的幅度增加与易感性有关，这表明易感个体对攻击者遭遇会有更多的厌恶感，在遭遇结束时会得到缓解。
Figure 3 NAc中DA神经活动在接近攻击者时的响应与抵抗性相关
应激期间的多巴胺能控制
然而，尚不清楚在社交挫败期间NAc DA在“抵抗鼠”或“敏感鼠”中的因果作用。研究人员在10天的社交挫败中进行了开环（随机定时）和闭环（行为触发）的光激活[Fig.4a,b]。在开环刺激中，DAT-cre基因鼠NAc激活增加了社交行为，并提高了社交挫败后的总体抵抗性[Fig.4e-i]。
在闭环刺激中（由之前被选定与抵抗和易感相关的行为所诱发的光刺激），发现反击所触发的DAT-cre NAc激活增加了晚期挫败时的反击行为和其他社交行为[Fig.4l-p]，而逃跑所触发的DAT-cre NAc激活增加了从早期到晚期挫败逃避攻击的可能性，但逃逸行为的强化不足以增加易感性[Fig.4s-w]，这表明逃逸及其DA神经相关是易感性的反映，而非因果驱动因素。
Figure 4 DAT-cre NAc挫败期间激活会使小鼠倾向于抵抗性
总 结
本研究表明，在社交挫败期间，抵抗个体有与易感个体相区别的行为策略和行为一致的DA神经活动动力学。突出了将复杂社会压力范式与行为量化工具、慢性和投射特定的神经记录以及行为特定的神经操纵相结合的重要性。
参考文献
Willmore, Lindsay et al. “Behavioural and dopaminergic signatures of resilience.” Nature, 10.1038/s41586-022-05328-2. 19 Oct. 2022, doi:10.1038/s41586-022-05328-2
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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